في عملية تطوير أدوية علاج السرطان، تفرض إدارة الغذاء والدواء الأمريكية متطلبات صارمة بشكل متزايد فيما يتعلق ببيانات البقاء الشاملة (OS)، خاصة بالنسبة لأدوية علاج السرطان الناشئة. لسنوات عديدة، قبلت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض (PFS) كنقطة نهاية رئيسية وتدبير بديل للموافقة السريعة على أدوية السرطان الجديدة. ومع ذلك، مع زيادة أنواع الأدوية والابتكار في العلاجات، أصبحت إدارة الغذاء والدواء الآن أكثر ميلاً إلى مطالبة شركات الأدوية بتقديم أدلة كافية لإثبات أن علاجاتها يمكن أن تزيد من بقاء المرضى على قيد الحياة بشكل كبير. وفي هذا الصدد، أثار الدكتور فاس ناراسيمهان، الرئيس التنفيذي لشركة نوفارتس، أهمية متابعة المزيد من بيانات نظام التشغيل بالإضافة إلى بيانات PFS خلال مكالمة الأرباح الربع سنوية للشركة. تتناول هذه المقالة الأسباب الكامنة وراء هذا التحول في الاستراتيجية، والتأثير الذي قد يحدثه على عملية تطوير أدوية السرطان والموافقة عليها، وما قد يعنيه هذا التغيير للمرضى ومقدمي الرعاية الصحية.
تعد بيانات البقاء الشاملة أمرًا بالغ الأهمية لتقييم الفعالية السريرية لعلاجات السرطان لأنها تعكس بشكل مباشر مدة بقاء المرضى على قيد الحياة بعد العلاج. على عكس PFS، الذي يقيس فقط الوقت المنقضي منذ بداية العلاج حتى تطور المرض أو الوفاة، تعكس بيانات نظام التشغيل الهدف الأساسي لعلاج السرطان - وهو إطالة عمر المريض. وهذا أمر بالغ الأهمية بشكل خاص في المرضى الذين يعانون من سرطان متقدم أو نقيلي، والذين غالبًا ما يكون تطور المرض أمرًا لا مفر منه، ويركز العلاج على زيادة البقاء على قيد الحياة والحفاظ على نوعية الحياة أو تحسينها. إن تركيز إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على بيانات نظام التشغيل الأكثر موثوقية يوضح التزامها بضمان أن الأدوية الجديدة المضادة للسرطان ليس لها تأثير على إبطاء تطور المرض فحسب، بل تحدث أيضًا فرقًا في تحسين بقاء المرضى بشكل عام ونوعية حياتهم.
لماذا تقوم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بزيادة التدقيق في بيانات نظام التشغيل؟
لسنوات عديدة، تم استخدام PFS على نطاق واسع كنقطة نهاية بديلة للموافقة على أدوية السرطان وغالبًا ما يستخدم كبديل لنظام التشغيل في التجارب السريرية. استخدام PFS كنقطة نهاية بديلة له العديد من المزايا. فهو يسمح بإجراء التجارب السريرية في إطار زمني أقصر وبأحجام عينات أصغر، كما يسمح أيضًا بتأكيد الفائدة السريرية للعلاج بسرعة أكبر من انتظار الكشف عن بيانات نظام التشغيل. . بالإضافة إلى ذلك، يعتبر PFS أيضًا نقطة نهاية ذات معنى سريريًا لأنه يعكس التأخير في تطور المرض لدى المرضى بعد تلقي العلاج.
على الرغم من أن البقاء على قيد الحياة الخالي من التقدم غالبًا ما يستخدم كنقطة نهاية بديلة لتقييم علاجات السرطان، إلا أن له قيودًا في التنبؤ بالبقاء الإجمالي، خاصة عندما يتقدم المرضى ويتلقون علاجات لاحقة، وقد تصبح العلاقة بين PFS ونظام التشغيل غير واضحة. ثانيًا، قد لا يعكس البقاء على قيد الحياة بشكل كامل جميع الفوائد السريرية التي يجلبها العلاج، خاصة عندما لا يتمكن العلاج من تحسين بقاء المريض بشكل عام أو نوعية حياته بشكل كبير. على سبيل المثال، العلاج الذي يبطئ تطور المرض ولكن له آثار جانبية حادة أو يفشل في تحسين البقاء بشكل عام بشكل ملحوظ قد لا يعتبر تقدمًا ذا معنى سريريًا. بالإضافة إلى ذلك، قد يؤدي الاعتماد المفرط على PFS كأساس للموافقة إلى الموافقة على بعض العلاجات التي تفشل في تحسين تشخيص المريض بشكل كبير، خاصة عندما لا يتم جمع بيانات نظام التشغيل وتحليلها في الوقت المناسب. لذلك، تطلب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية بشكل متزايد بيانات نظام تشغيل أكثر موثوقية في أبحاث وتطوير أدوية السرطان، خاصة بالنسبة لفئات الأدوية الجديدة حيث قد لا تكون العلاقة بين PFS وOS واضحة، لضمان أن العلاجات الجديدة لا يمكنها فقط تأخير تطور المرض، ولكن الأهم من ذلك يمكن أن يحسن بشكل كبير بقاء المرضى على قيد الحياة ونوعية حياتهم.
إن فهم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية للعلاقة بين معدل الاستجابة وتطور المرض والبقاء على قيد الحياة يتطور، كما أوضح ريتشارد بازدور، دكتوراه في الطب ومدير مركز التميز للأورام التابع لإدارة الغذاء والدواء الأمريكية، في ندوة صناعية مشتركة بين إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وAACR في يوليو، أن الاستخدام طويل المدى لـ PFS نقاط النهاية هي التي نشأت عندما أصبح العلاج الكيميائي السام للخلايا علاجًا روتينيًا، حيث كان هناك ارتباط قوي بين معدل الاستجابة وتطور المرض والبقاء على قيد الحياة. ومع ذلك، قد لا يكون هذا صحيحًا دائمًا عند استخدام أدوية جديدة للعلاج.
على سبيل المثال، في تجربة سريرية لسرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء، أظهر الدواء المشع "بلوفيكتو" الذي طورته شركة نوفارتيس فعاليته في تأخير تطور المرض، مع متوسط البقاء على قيد الحياة بدون تطور عبر التصوير الشعاعي مقارنة بالعلاج الهرموني. (rPFS) تم تمديده بحوالي ستة أشهر. ومع ذلك، فإن تأثيره على نظام التشغيل لا يزال غير واضح. ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن عددًا كبيرًا من المرضى في المجموعة الضابطة للتجربة السريرية تحولوا إلى دواء بلوفيكتو بعد أن عانوا من تفاقم مرضهم، مما يؤثر على وضوح بيانات البقاء الإجمالية. ولذلك، على الرغم من النتائج الإيجابية في وقف تطور المرض، هناك عدم يقين بشأن ما إذا كان بلوفيكتو ستتم الموافقة عليه بسرعة. يسلط هذا الموقف الضوء على القيود المفروضة على استخدام PFS كنقطة نهاية بديلة وأهمية بيانات البقاء الشاملة الأكثر حسماً عند تقييم ما إذا كانت الأدوية المضادة للسرطان تعمل بالفعل على تحسين نتائج المرضى.
▲يعمل علاج بلوفيكتو على تمديد فترة البقاء على قيد الحياة دون تقدم في التصوير الشعاعي بشكل كبير في حالات سرطان البروستاتا النقيلي المقاوم للإخصاء
وأشار الدكتور بازدور كذلك إلى أنه على الرغم من أن بعض الأدوية المعتمدة حديثًا أظهرت تحسنًا طفيفًا في معدل البقاء على قيد الحياة أو معدل الاستجابة، إلا أن هذه الأدوية أظهرت تأثيرًا إيجابيًا عند تحليل بيانات نظام التشغيل. يشير هذا إلى أنه عند تقييم فائدة علاجات السرطان الجديدة، بالإضافة إلى النظر في تأثيرها على البقاء على قيد الحياة، فإن بيانات البقاء الإجمالية تعتبر حاسمة أيضًا. من خلال المطالبة بمزيد من الأدلة على الفوائد السريرية، تأمل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في التأكد من أن أدوية السرطان تعمل بالفعل على تحسين نتائج المرضى، وليس فقط إبطاء تطور المرض.
خلصت ورقة بحثية نُشرت عام 2018 في JAMA Network Open، وهي مجلة فرعية تابعة لمجلة الجمعية الطبية الأمريكية (JAMA)، إلى أن "PFS لا يمكن أن يعكس بشكل كامل فوائد مثبطات PD-1"، مما يعني أن البقاء على قيد الحياة بشكل عام يجب أن يظل كذلك. تكون نقطة النهاية القياسية الذهبية في تجارب مثبط PD-1.
أجرت هذه الدراسة ارتباطًا وتحليلاً تلويًا للتجارب المعشاة ذات الشواهد لمثبطات PD-1 (بشكل أساسي نيفولوماب وبيمبروليزوماب) في المرضى البالغين المصابين بأورام صلبة وتقييم PFS وOS بناءً على ارتباطات النتائج السريرية وفروق حجم تأثير العلاج. وجدت نتائج التحليل أن نظام التشغيل وPFS لم يكونا مرتبطين بشكل كبير من حيث الكسب المتوسط والمتوسط، ولكن نسب المخاطر الخاصة بهما كانت مرتبطة بشكل كبير. يعمل علاج مثبط PD-1 على تحسين البقاء بشكل عام أكثر من البقاء على قيد الحياة بدون تقدم.
بالإضافة إلى ذلك، فإن أدوية السرطانات الظهارية الصلبة المتقدمة التي وافقت عليها الجهات التنظيمية بين عامي 2005 و2010 مع البقاء على قيد الحياة كنقطة النهاية الأولية لم تظهر بالضرورة زيادة في نظام التشغيل، وفقًا لكتاب نشرته وكالة أبحاث الرعاية الصحية والجودة، وهي جزء من وزارة الصحة والخدمات الإنسانية.
▲علاجات السرطان الظهاري الصلب المتقدم باستخدام PFS كنقطة النهاية الأولية المعتمدة من قبل الهيئات التنظيمية بين عامي 2005 و2010
تستمر متطلبات إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لبيانات نظام التشغيل في الزيادة أثناء عملية تطوير أدوية السرطان والموافقة عليها. وتأثير هذه السياسة بعيد المدى. ومن المتوقع أن يكون لهذا التغيير التنظيمي المحتمل تأثير كبير على عملية تطوير أدوية السرطان، لأنه سيجبر شركات تطوير الأدوية على جمع وتحليل بيانات أكثر شمولاً عن نتائج المرضى، بما في ذلك ليس فقط البقاء الإجمالي، ولكن أيضًا التدابير المتعلقة بجودة الحياة. . . ومن الممكن أن يؤدي هذا المتطلب إلى تمديد الجداول الزمنية لتطوير الأدوية، وزيادة التكاليف، وزيادة تعقيد التجارب السريرية. ومع ذلك، فإن مثل هذا التحول يمكن أن يكون له أيضًا فوائد سريرية أكثر عمقًا للمرضى، حيث سيتم تقييم العلاجات بناءً على قدرتها على تحسين البقاء بشكل عام ونوعية الحياة بدلاً من مجرد إبطاء تطور المرض.
نظرًا لأن منظمات تطوير الأدوية تواجه تحديات جديدة في التكيف مع متطلبات بيانات نظام التشغيل، فهناك العديد من العوامل التي يجب أخذها في الاعتبار. أولاً، بالمقارنة مع جمع بيانات PFS، غالبًا ما يكون جمع بيانات نظام التشغيل وتحليلها أكثر تعقيدًا ويستغرق وقتًا طويلاً، ويتطلب أوقات متابعة أطول وأحجام عينات أكبر. ثانيًا، عندما يكون نظام العلاج أفضل بكثير من نظام آخر من حيث نظام التشغيل، فإن استخدام نظام التشغيل كنقطة نهاية قد ينطوي على اعتبارات أخلاقية. في بعض الحالات، قد يكون من الصعب أيضًا تبرير الاستمرار في تجربة أقل جودة بكثير من نظام التشغيل. بالإضافة إلى ذلك، قد تنشأ صعوبات في تحديد وقياس نظام التشغيل، خاصة عندما يتلقى المرضى خطوطًا متعددة من العلاج أو لديهم عوامل مربكة أخرى قد تؤثر على نتائج البقاء على قيد الحياة، مثل الأمراض المصاحبة أو المشاكل الصحية الأخرى. أخيرًا، قد تكون هناك أيضًا بعض التحديات في تفسير بيانات نظام التشغيل، خاصة إذا كانت هناك اختلافات في مجموعات المرضى أو أنظمة العلاج عبر التجارب. على الرغم من هذه التحديات، يدرك مطورو الأدوية بشكل متزايد الأهمية المتزايدة لجمع بيانات موثوقة حول نظام التشغيل من أجل إظهار الفائدة السريرية لأنظمة العلاج الخاصة بهم وتلبية المعايير المتطورة للهيئات التنظيمية.
خاتمة:
مجتمعة، يمثل تركيز إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) على بيانات نظام التشغيل الأكثر موثوقية تحولًا حاسمًا في مشهد تطوير أدوية السرطان. لا تعد هذه الخطوة مجرد سعي لمعايير أكثر صرامة للأدلة ذات الفائدة السريرية، ولكنها تعكس أيضًا التزامًا متزايدًا بالرعاية التي تركز على المريض، وتحديدًا إعطاء الأولوية للتأثير الحقيقي على وقت بقاء المريض على قيد الحياة ونوعية حياته. في حين أن الطلب المتزايد على بيانات نظام التشغيل يمثل مجموعة من التحديات لمطوري الأدوية، بما في ذلك فترات التجارب الأطول والتكاليف المتزايدة المحتملة، فإن كل هذا يهدف إلى ضمان أن الأدوية التي يتم طرحها في السوق يمكن أن توفر إطالة كبيرة لحياة المرضى. فائدة. ولا يعكس دور إدارة الغذاء والدواء في هذه العملية ابتكارها في معايير تقييم العلاجات الجديدة فحسب، بل يدفع أيضًا أبحاث الأورام وتطويرها نحو نتائج أكثر فائدة للمرضى. ومع تكيف الصناعة مع هذه المعايير الصارمة، فإنها لا تَعِد بعلاجات أكثر فعالية للسرطان فحسب، بل إنها تعد بنموذج جديد تظهر فيه قيمة العلاج من خلال فائدته للمرضى أثناء مواجهتهم لمرضهم. تقاس بالتحسينات الفعلية في نوعية الحياة أثناء التحديات.