ووفقاً لتقرير صادر عن الجمعية الأميركية لأبحاث السرطان، فإن التقدم في العلاجات المبتكرة، والبحوث الطبية، والرعاية الوقائية، والكشف المبكر عن السرطان، أدى إلى خفض الوفيات الناجمة عن السرطان بنسبة 33% وأنقذ حياة أكثر من 3.8 مليون شخص على مدى العقود الثلاثة الماضية. في الآونة الأخيرة، أصدرت BioSpace تقريرًا عن "أفضل 10 أدوية محتملة للأورام المقاومة"، مع التركيز على التقنيات الجديدة مثل الأجسام المضادة وحيدة النسيلة، والمركبات المضادة للسرطان، ولقاحات الأورام، وما إلى ذلك. تقوم هذه المقالة بتجميع وتحليل التقدم الحالي لهذه الأدوية العشرة الأولى لتكون مرجعًا للصناعة.
سرطان الرئة
1. تاجريسو الاسم العام: أوسيمرتينيب
تاجريسو هو جزيء صغير عن طريق الفم، من الجيل الثالث من مثبطات التيروزين كيناز لمستقبلات عامل نمو البشرة (EGFR-TKI) وقد تمت الموافقة عليه من قبل الولايات المتحدة واليابان والصين والاتحاد الأوروبي لعلاج الخط الأول للمرضى الذين يعانون من حالات متقدمة محليًا. أو EGFRm NSCLC النقيلي؛ وعلاج الخط الثاني للمرضى الذين يعانون من سرطان الرئة غير صغير الخلايا المتقدم محليًا أو النقيلي والذين ثبتت إصابتهم لطفرة EGFR T790M.
أظهرت البيانات من المرحلة الثالثة من دراسة ADAURA أن تاجريسو أطال بشكل كبير البقاء على قيد الحياة بدون تقدم المرض (PFS) وقلل من خطر تكرار المرض أو الوفاة بنسبة 80٪ مقارنة بالعلاج الوهمي كعلاج مساعد بعد العملية الجراحية في المرضى الذين يعانون من المرحلة المبكرة (المرحلة IB / II / IIIA) EGFRm NSCLC الذين خضعوا لاستئصال الورم بالكامل.
2. الاسم العام لـ Tecentriq: أتيزوليزوماب، أتيليزوماب
الشكل 2. التمثيل التخطيطي لآلية عمل Tecentriq.
Tessage هو جسم مضاد وحيد النسيلة مبتكر للعلاج المناعي للورم. على عكس العلاجات المناعية للورم التي تستهدف PD1 على وجه التحديد، من خلال الارتباط ببروتين PD-L1 على سطح الخلايا السرطانية وعلى سطح الخلايا المناعية المتسللة للورم، فإن Tysage لا يعيق فقط ربط PD-L1 بـ PD-1 المستقبل، ولكنه يمنع أيضًا ربط PD-L1 بمستقبل B7.1، مما لا يساعد جهاز المناعة البشري على التعرف على الخلايا السرطانية فحسب، بل ينشط أيضًا الخلايا التائية في جهاز المناعة البشري لمهاجمة الخلايا السرطانية. في 13 فبراير 2020، وافقت NMPA رسميًا على Tysanchi بالاشتراك مع العلاج الكيميائي لعلاج الخط الأول لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة واسع النطاق.
أظهرت نتائج الدراسة السريرية للمرحلة الثالثة من IMpower133 أنه في متوسط متابعة قدره 13.9 شهرًا، كان متوسط معدل البقاء على قيد الحياة (إجمالي البقاء على قيد الحياة) 12.3 شهرًا و10.3 في مجموعتي أتيليزوماب والعلاج الوهمي، على التوالي، وكان متوسط معدل البقاء على قيد الحياة 5.2 شهرًا و10.3 شهرًا في مجموعتي العلاج الوهمي والأتيليزوماب. 4.3 أشهر على التوالي. تم إنهاء دراسة IMpower133 مبكرًا بسبب الفعالية الجيدة جدًا، حيث وصل نظام التشغيل وPFS إلى نتائج إيجابية في التحليل المؤقت.
سرطان قولوني مستقيمي
جيمبرلي الاسم العام: دوستارليماب-جكسلي، دوستارليماب
الشكل 3. رسم تخطيطي لآلية عمل dobtalizumab
Dostarlimab-gxly هو جسم مضاد أحادي النسيلة متوافق مع البشر ويرتبط بدرجة عالية من الألفة مع مستقبل PD-1 على الخلايا التائية ويمنع تفاعله مع بروابط PD-L1 وPD-L2، وبالتالي يمنع نشاط PD-1 ويقلل من نشاطه. نمو الورم.
تم إجراء دراسة سريرية أحادية المركز أحادية الذراع من المرحلة الثانية لتقييم فعالية وسلامة Dostarlimab في المرضى الذين يعانون من المرحلة الثانية أو الثالثة من سرطان المستقيم مع dMMR (إصلاح عدم التطابق المعيب) باستخدام وكيل واحد Dostarlimab يُعطى كل 3 أسابيع لمدة 6 أشهر. كانت نقاط النهاية الأولية عبارة عن مغفرة سريرية كاملة مستدامة بعد 12 شهرًا من الانتهاء من علاج Dostarlimab أو مغفرة مرضية كاملة بعد الانتهاء من علاج Dostarlimab مع أو بدون علاج إشعاعي، ومغفرة شاملة لعلاج Dostarlimab المساعد الجديد مع أو بدون علاج إشعاعي. أكمل ما مجموعه 12 مريضًا العلاج باستخدام Dostarlimab وتمت متابعتهم لمدة 6 أشهر على الأقل. أظهرت نتائج الدراسة أن المرضى الـ 12 كانوا في حالة مغفرة سريرية كاملة، مع عدم اكتشاف أي أورام عن طريق التصوير بالرنين المغناطيسي، أو التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني 18F-deoxyglucose، أو التنظير الداخلي، أو خزعة المستقيم، أو الخزعة. ولم تتم ملاحظة أي أحداث سلبية من الدرجة 3-4.
2.BOLD-100
الشكل 4: التركيب الكيميائي لـ BOLD-100
BOLD-100 هو دواء جزيء صغير يعتمد على الروثينيوم "الأول في فئته" ويؤدي إلى توقف دورة الخلية G2/M وحصار تخليق الحمض النووي وموت الخلايا المبرمج عبر مسار الميتوكوندريا. يتمتع BOLD-100 بتأثير عالي ترتبط إمكانات استهداف الورم بقوة ببروتينات المصل مثل الألبومين والترانسفيرين ويتم تنشيطها في بيئة الورم الاختزالية. بروتينات المصل مثل الألبومين والترانسفيرين التي ترتبط بقوة ويتم تنشيطها في بيئة الورم الاختزالية.
تم تقييم التجارب السريرية للمرحلة 1 ب/2 التي أجريت في العديد من البلدان والمناطق بتقييم BOLD-100 بالاشتراك مع أنظمة العلاج الكيميائي FOLFOX في المرضى الذين يعانون من سرطان الجهاز الهضمي المتقدم. أظهرت العيادة أن متوسط البقاء على قيد الحياة بدون تطور يبلغ 5.5 أشهر، والبقاء الإجمالي على قيد الحياة لمدة 15 شهرًا، ومعدل شفاء إجمالي قدره 22%، ومعدل مكافحة المرض 89% في 13 مريضًا يعانون من سرطان الجهاز الهضمي المتقدم (الذين تلقوا متوسطًا قدره 22%). 4 خطوط العلاج).
سرطان الثدي
1.Dato-DXd الاسم العام: داتوبوتاماب ديروكستيكان، داتوبوتوماب
تم تصميم Dato-DXd باستخدام تقنية DXd ADC الخاصة بشركة Daiichi Sankyo، وهو أحد برامج ADC الثلاثة الأساسية في خط أنابيب مجال الأورام التابع لشركة Daiichi Sankyo، والبرنامج الأكثر تقدمًا في منصة ADC العلمية الخاصة بشركة AstraZeneca. Dato-DXd هو دواء مقترن بالأجسام المضادة يستهدف TROP2 ويتكون من من جسم مضاد أحادي النسيلة مضاد لـ TROP2 IgG1 مرتبط، عبر رابط رباعي الببتيد قابل للانقسام، بحمولة مثبط توبويزوميراز I (مشتق كامبتوثيسين).
يمثل سرطان الثدي الثلاثي السلبي (TNBC) حوالي 15% من حالات سرطان الثدي ويرتبط بمعدل أعلى لتكرار المرض وتشخيص أسوأ من الأنواع الفرعية الأخرى لسرطان الثدي. وقد أظهرت نتائج المرحلة الأولى من الدراسة السريرية، TROPION-PanTumor01، معدل مغفرة موضوعي بنسبة 32% لـ Dato-DXd مع ملف تعريف أمان يمكن التحكم فيه. أظهرت نتائج الدراسة السريرية للمرحلة Ib/II أن Dato-DXd بالاشتراك مع دوفاريزوماب أظهر معدل شفاء موضوعي مرتفع بنسبة 73.6% في علاج الخط الأول لسرطان الثدي النقيلي الثلاثي السلبي.
ومؤخرًا، أعلنت شركتا Daiichi Sankyo وAstraZeneca عن نتائج إيجابية من تجربة المرحلة الثالثة من Dato-DXd. تم إظهار تحسينات ذات دلالة إحصائية وذات مغزى سريريًا في 733 مريضة عولجت سابقًا مصابة بسرطان الثدي غير القابل للجراحة أو النقيلي،2-وسرطان الثدي السلبي. وسيتم عرض النتائج التفصيلية في المؤتمر الطبي القادم.
2. ديسيبل -1303
يتكون DB-1303 بشكل أساسي من بديل حيوي للتراستوزوماب، ووصلة ببتيد مستقرة وقابلة للانقسام إنزيميًا، ومثبط توبويسوميراز I خاص، P1003. تظهر النتائج قبل السريرية أن DB-1303 يُظهر تأثيرات مثبطة قوية ونشاطًا مضادًا للأورام في كل من الخلايا الإيجابية HER2- والخلايا منخفضة التعبير HER2- ونماذج الورم، ويعرض تثبيط نمو الورم المعتمد على الجرعة و الانحدار مع نافذة علاجية واسعة في نماذج الورم. حاليًا، تم منح DB-1303 حالة المسار السريع من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية.
في الاجتماع السنوي لـ ASCO لهذا العام، أظهرت أحدث البيانات السريرية للمرحلة 1/2 أ لـ HER2 ADC (DB1303) أنه تم علاج 85 مريضًا بستة مستويات من جرعات DB-1303، ومن بين جميع المرضى، DCR لمعدل السيطرة على المرض كان 88.5%؛ بالنسبة للمرضى الذين يعانون من HER2+ BC وHER2 منخفض التعبير قبل الميلاد، كان DCR 96.2% و84.6% على التوالي. ستعمل تجربة المرحلة الثالثة القادمة على تقييم فعالية وسلامة DB-1303 كعلاج كيميائي في حوالي 466 مريضًا.
سرطان المعدة
الزولبيتوكسيماب
Zolbetuximab هو جسم مضاد وحيد النسيلة من الدرجة الأولى ضد Claudin 18.2 (CLDN18.2) لعلاج الخط الأول للمرضى الذين يعانون من CLDN18.2-إيجابي، HER2- سلبي، سرطان غدي متقدم محليًا أو غير قابل للاكتشاف أو نقيلي. المعدة أو الوصل المعدي المريئي (GEJ). في 6 يوليو 2023، تم قبول طلب الترخيص البيولوجي لـ Zolbetuximab (BLA) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ومنحه حالة المراجعة ذات الأولوية. إذا تمت الموافقة على BLA هذا، فسيكون Zolbetuximab هو أول دواء مستهدف CLDN18.2-يتم اعتماده للتسويق في الولايات المتحدة.
في 23 مارس 2023، أعلنت أستيلاس عن بيانات إيجابية من المرحلة الثالثة من التجربة السريرية لعقار زولبيتوكسيماب بالاشتراك مع العلاج الكيميائي لعلاج الخط الأول لسرطان المعدة المتطور غير القابل للاكتشاف أو النقيلي أو السرطان الغدي في الوصل المعدي المريئي لدى المرضى الذين يعانون من كلودين 18. {{ 5}}إيجابية وهي2-سلبية. أدى العلاج المركب مع الزولبيتوكسيماب والكابوكس، وهو نظام مركب من عقارين يضم الكابيسيتابين والأوكساليبلاتين، إلى تقليل خطر تطور المرض أو الوفاة لدى المرضى بنسبة تصل إلى 31.3 في المائة مقارنة بمجموعة الدواء الوهمي. كان لدى مرضى العلاج المركب بالزولبيتوكسيماب فترة بقاء خالية من التقدم (PFS) تبلغ 8.21 شهرًا مقارنةً بفترة البقاء على قيد الحياة في مجموعة الدواء الوهمي البالغة 6.80 شهرًا. بالإضافة إلى ذلك، أدى العلاج المركب بالزولبيتوكسيماب أيضًا إلى إطالة البقاء الإجمالي بشكل ملحوظ، حيث بلغ متوسط البقاء على قيد الحياة 14.39 شهرًا في مجموعة الزولبيتوكسيماب مقابل 12.16 شهرًا في مجموعة الدواء الوهمي.
2. DKN-01
DKN-01 هو نظير جسم مضاد أحادي النسيلة متوافق مع البشر ويرتبط بشكل خاص بالإشارة في مسار DKK1 ويمنعها، وهو هرمون عظمي موجود في الهيكل العظمي يشارك في التهرب المناعي للأورام والانبثاث العظمي، وعامل مثبط للمناعة في سرطان المعدة. إدارة الغذاء والدواء الأمريكية منحت DKN -01، وهو خصم يستهدف حالة المسار السريع DKK1 المستهدف الجديد لعلاج المرضى الذين يعانون من سرطان المعدة والسرطان الغدي المعدي المريئي (GEJ) مع تعبير DKK1 العالي.
تم استخدام الجسم المضاد Dickkopf-1 (DKK1) DKN-01 مع تيريليزوماب والعلاج الكيميائي لعلاج الخط الأول للمرضى المصابين بسرطانات المعدة وسرطان الموصل المعدي المريئي، مع معدل شفاء موضوعي يبلغ 68% في المرضى. الذي حصل على دورة كاملة من العلاج. على وجه الخصوص، كان لدى المرضى الذين يعانون من ارتفاع تعبير DKK1 معدل مغفرة موضوعي قدره 90٪.
على الرغم من أن الأدوية المستهدفة2-لها تأثيرات جيدة في علاج سرطان المعدة، إلا أن مرضى سرطان المعدة الإيجابي2-المصابين بسرطان المعدة في الصين يمثلون حوالي 10% فقط، لذا فإن نطاق التطبيق ضيق. يعد أداء العلاج المناعي PD-1 في سرطان المعدة أكثر عمومية أيضًا. لم يكن هناك تقدم كبير في علاج سرطان المعدة في العقود الثلاثة الماضية، وقد يصبح DKN-01 أكبر تقدم في علاج سرطان المعدة في العقود الثلاثة الماضية.
لقاح الأورام
1. تيدوبي
Tedopi هو لقاح نيوبيتوبي يستخدم نهجًا مستهدفًا لمكافحة عدم تجانس الورم عن طريق اختيار محددات مستضدية معبر عنها جيدًا موجودة في أنواع متعددة من الأورام. من المستضدات الخمسة المرتبطة بالورم CEA وp53 وHER-2 وMAGE-A2 وMAGE-A، والتي يُعرف عنها ظهورها بشكل متكرر في خلايا سرطان الرئة، اختار العلماء تسعة حلقات جديدة (حلقات CTL) وحسّنوها. بالإضافة إلى حلقة Pan-DR واحدة لتشكيل تركيبة خاصة، أي لقاح Tedopi، الذي يحث ويحفز الخلايا التائية السامة للخلايا للتعرف على الخلايا السرطانية ومهاجمتها، ويعزز شدة استجابتها ومدتها.
يعد سرطان الرئة حاليًا السرطان رقم واحد في العالم من حيث معدلات الإصابة بالمرض والوفيات، وعلى الرغم من وصول العديد من الأدوية المستهدفة الجديدة وعوامل العلاج المناعي، فإن علاج سرطان الرئة بعد مقاومة الأدوية أكثر صعوبة ويائسًا في التطبيق السريري الفعلي. حقق "Tedopi" نتائج إيجابية إيجابية في المرحلة الثالثة من التجربة السريرية (Atlante 1) في علاج سرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة (NSCLC). حقق جميع المرضى المسجلين بلقاح تيدوبي في الخط الثاني أو الثالث بعد مقاومة أو فشل مثبطات نقاط التفتيش المناعية معدل بقاء إجماليًا لمدة عام واحد قدره 46%، وهو ما يتجاوز بكثير المعدل المحدد مسبقًا وهو 25%، وأعلى بعشر نقاط مئوية من أن المرضى الذين تلقوا نظم العلاج الكيميائي القياسية.
2. مرنا-4157
mRNA-4157 (لقاح سرطان الجلد المخصص) هو لقاح مضاد للسرطان مخصص من نوع دي نوفو مغلف في جسيمات دهنية نانوية تقوم بتشفير ما يصل إلى 34 من مستضدات دي نوفو. تم تصميم لقاح mRNA-4157 بهدف تحفيز الاستجابة المناعية عن طريق توليد استجابة الخلايا التائية بناءً على الخصائص الطفرية لورم المريض. في شهر مارس 2023، حصل لقاح mRNA على موافقة العلاج المتقدمة من إدارة الغذاء والدواء.
أظهرت نتائج المرحلة IIb من التجارب السريرية أنه في المرضى الذين يعانون من المرحلة الثالثة/الرابعة من سرطان الجلد المعرضين لخطر كبير للتكرار بعد الاستئصال الكامل، كان العلاج المركب قادرًا على تقليل خطر التكرار أو الوفاة بنسبة 44% مقارنة بـ PD-1 الأجسام المضادة وحيدة النسيلة (كيترودا) وحدها. بلغ معدل البقاء على قيد الحياة بدون تقدم لمدة 12- شهرًا (PFS) في مجموعة العلاج Keytruda مع mRNA-4157 83.4% مقارنة بـ 77.1% في مجموعة العلاج Keytruda وحدها. وفي 18 شهرًا، كانت الأرقام 78.6% و62.2% على التوالي. تشير هذه النتيجة إلى أن الجمع بين لقاح mRNA + مثبط نقطة التفتيش المناعية قد يكون طريقة جديدة لإطالة عمر المرضى الذين يعانون من سرطان الجلد عالي الخطورة.
مراجع:
1. 10 علاجات واعدة للسرطان الذي يصعب علاجه، https://www.biospace.com.
2. إدارة الغذاء والدواء الأمريكية توافق على أول علاج مساعد لمعظم أنواع سرطان الرئة شيوعًا، إدارة الغذاء والدواء الأمريكية، 18 ديسمبر 2020.
3. tecentriq - العلاج المناعي للسرطان لـ NSCLC،https://www.tecentriq.com.
4. حققت المرحلة الثالثة من تجربة Jemperli (dostarlimab) RUBY نقطة النهاية الأولية في تحليل مؤقت مخطط له لدى المرضى الذين يعانون من سرطان بطانة الرحم الأولي المتقدم أو المتكرر. https://www.gsk.com.
5. تقدم Bold Therapeutics نتائج إيجابية مؤقتة للمرحلة الثانية لـ BOLD-100 في سرطان المعدة والقناة الصفراوية المتقدم في ASCO 2023. https://www.biospace.com.
6. Dent RA، Cescon DW، Bachelot T. TROPION-Breast02: Datopotamab deruxtecan لعلاج سرطان الثدي الثلاثي السلبي المتكرر غير القابل للجراحة أو النقيلي. المستقبل أونكول. 1 أغسطس 2023.
7. كاثلين إن. مور، دانوشا ساباناثان، ييكون دو، سلامة وفعالية DB-1303 في المرضى الذين يعانون من أورام صلبة متقدمة/نقلية: دراسة متعددة المراكز، مفتوحة التسمية، الأولى على الإنسان، المرحلة 1/2أ .مجلة الأورام السريرية 2023 41:16 3023.
8. علاج مستهدف جديد يظهر نتائج واعدة لمجموعة مختارة من المرضى المصابين بسرطان المعدة. https://news.weill.cornell.edu.
9. https://zhuanlan.zhihu.com.
10. تقدم شركة OSE Immunotherapeutics تحديثًا تنظيميًا بشأن Tedopi®، وهو لقاح للسرطان في مرحلة متأخرة من التطور السريري لسرطان الرئة بعد الفشل في العلاج المناعي. https://www.biospace.com.