هل يستطيع السيميثيكون الذي يقتل العين الحمراء أن يأخذ تاج ملك المخدرات هذا العام؟

في 10 أغسطس 2023، أصدرت نوفو نورديسك نتائجها المالية للربع الثاني، والتي تضمنت أرقامًا مشرقة بشكل استثنائي لصافي عقار سيميثيكون للشركة، حيث حققت تركيبته تحت الجلد Ozempic إيرادات بلغت 41.741 مليار كرونة دانمركية (حوالي 5.969 مليار دولار)، بزيادة 58٪ سنويًا على مدار العام، وسجلت الشركة اللوحية Rybelsus التي يتم تناولها عن طريق الفم مبيعات بقيمة 8.344 مليار كرونة دانمركية (حوالي 1.193 مليار دولار)، بزيادة قدرها 97% على أساس سنوي، في حين بلغت مبيعات منتج إنقاص الوزن Wegovy 12.081 مليار كرونة دانمركية (حوالي 1.727 مليار دولار أمريكي). )، بزيادة 367% على أساس سنوي. عند إضافتها إلى 28.559 مليار كرونة دنماركية (حوالي 4.084 مليار دولار) في الربع الأول، بلغت مبيعات منتجات Simeglutide الثلاثة في النصف الأول من عام 2023 بالفعل 90.725 مليار كرونة دنماركية (حوالي 12.973 مليار دولار)، وهو ما يتجاوز بكثير مبيعات العام الماضي بأكمله 10.9 مليار دولار. وفقًا لتوقعات البيانات هذه، ستكون مبيعات سيميثيكون لعام 2023 أكثر بكثير من 20 مليار دولار أمريكي، واستخدم الملك السابق للعقار هيمورا 15 عامًا للوصول إلى ذروة سيميثيكون استخدم 6 سنوات فقط، ووجه الملك الذي تمت ترقيته حديثًا من عقار كيترودا، سيميثيكون أيضًا في قبضة اليد، جاهز للقتال معه في هذا العام.

GLP-1 ناهض

قبل أن نتحدث عن السيميثيكون، نحتاج إلى التعرف على منبهات GLP-1، وهي منبهات مستقبلات الببتيد الشبيهة بالجلوكاجون-1 (GLP-1RA). الببتيد الشبيه بالجلوكاجون-1 (GLP-1) هو نوع من "الجلوكاجون المعوي" الذي يفرز بشكل طبيعي عن طريق الغشاء المخاطي للجهاز الهضمي لجسم الإنسان، وعندما يرتبط بمستقبل GLP{{7 }}R، فإنه سوف يحفز إفراز الأنسولين ويمنع الجلوكاجون، وبالتالي تعزيز عملية التمثيل الغذائي للجلوكوز وخفض نسبة الجلوكوز في الدم. في المرضى الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2، فإن انخفاض مستوى إفراز GLP-1 هو الذي يؤدي إلى زيادة نسبة الجلوكوز في الدم [1]. باعتبارها هدفًا واعدًا للأدوية المضادة لسكر الدم، بدأت شركات الأدوية الأجنبية العملاقة، مثل Novo Nordisk وEli Lilly وAstraZeneca، في البحث والتطوير لهذه الفئة من الأدوية منذ عقود مضت، وأول GLP معتمد ومسوق في العالم-1 كان عقار إكسيناتيد، الذي تم تطويره بشكل مشترك من قبل أميلين وإيلي ليلي، والذي تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء للتسويق في عام 2005، للإشارة إلى مرض السكري من النوع 2، ويتم حقنه تحت الجلد مرتين في اليوم. وُلد منتج من بين أدوية GLP-1، وهو الليراجلوتيد. يعد Liraglutide ثاني عقار لخفض الجلوكوز في العالم ضمن فئة GLP-1RA التي طورتها شركة Novo Nordisk، وهو أيضًا أول دواء من نوعه معتمد لعلاج السمنة. بالمقارنة مع إكسيناتيد، تكمن ميزة الليراجلوتيد في تحسين نصف عمر الدواء في الجسم الحي، والذي يمكن حقنه مرة واحدة يوميًا. لذلك سرعان ما أصبح الليراجلوتيد هو دواء السكري الأكثر مبيعًا عند طرحه، حيث بلغت المبيعات ذروتها في عام 2018 عند حوالي 4.3 مليار دولار. وبعد ذلك ظهرت العديد من أدوية GLP-1 طويلة المفعول، مثل Dulaglutide من شركة Eli Lilly، وSimeglutide من شركة Novo Nordisk، وأحدث منتجات Tilpeptide من شركة Eli Lilly.

في الوقت الحاضر، هناك ثلاث أفكار رئيسية حول البحث والتطوير لأدوية الببتيد GLP-1: أولاً، طويلة الأمد، أي إطالة عمر النصف للدواء في الجسم، وتقليل تكرار تناوله من {{ 3}} مرات يوميًا في البداية إلى مرة واحدة يوميًا أو مرة واحدة في الأسبوع أو حتى أقل، وذلك لتحسين امتثال المريض للدواء بشكل كبير، والطرق التقليدية لزيادة نصف عمر GLP{{5} } في الجسم تشمل تعديل موقع انقسام الإنزيم، وPEGylation، والارتباط بالألبومين، وصنع تركيبات الغلاف الميكروي. تتضمن الطرق التقليدية لزيادة عمر النصف لـGLP-1 في الجسم الحي تعديل موقع قطع الإنزيم، وPEGylation، والارتباط بالزلال، وتحضير الغلاف الميكروي. والثاني هو تناول الدواء عن طريق الفم، أي تغيير طريقة الحقن إلى تناوله عن طريق الفم، والذي يمكن تقسيمه إلى منبهات الجزيئات الصغيرة عن طريق الفم وببتيدات عن طريق الفم، ومن بينها منبهات الجزيئات الصغيرة عن طريق الفم لم يتم تسويقها بعد على الرغم من أن تطويرها بدأ في وقت سابق، والببتيدات عن طريق الفم. تم تسويقها في السوق فقط، وهي سيميثيكون Rybelsus من شركة Novo Nordisk. والثالث هو البحث عن تأثيرات تآزرية للأهداف المتعددة، بالإضافة إلى مستقبل GLP-1. بالإضافة إلى مستقبل GLP-1، يلعب مستقبل الجلوكاجون (GCGR) ومستقبل متعدد الببتيد الأنسولين المعتمد على الجلوكوز (GIPR) أيضًا دورًا مهمًا في استقلاب الطاقة في الجسم [2]، مثل أحدث تطورات Eli Lilly لتيلبروتكتين ، الذي ينتمي إلى الأدوية ثنائية الهدف GLP-1 وGIPR.

بالإضافة إلى ذلك، أظهرت نظائر GLP{{0}} تطبيقات سريرية محتملة كبيرة في مجالات التهاب الكبد الدهني غير الكحولي (NASH)، وأمراض القلب والأوعية الدموية، وأمراض الكلى المزمنة (CKD)، وحتى مرض الزهايمر (AD)، بالإضافة إلى فتح آفاق جديدة في مجالات مرض السكري من النوع 2 والسمنة. من بينها، التهاب الكبد الدهني غير الكحولي، المعروف أيضًا باسم التهاب الكبد الدهني الأيضي، يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالاضطرابات الأيضية مثل السمنة ومقاومة الأنسولين والسكري من النوع 2 وفرط شحميات الدم. وفقًا لـ IQVIA، يبلغ معدل انتشار NASH بين السكان الذين يعانون من زيادة الوزن 33%، ومن المتوقع أن يصل حجم السوق العالمية لعلاجات NASH إلى 25 مليار دولار بحلول عام 2028، وتشمل الأهداف الشائعة الحالية لعلاج NASH FXR، FGF 21، GLP-1، وTHR، إلخ [3]. من بين أدوية GLP-1، كان أسرع تقدم هو سيميثيكون من شركة Novo Nordisk، وفقًا لنتائج المرحلة الثانية من تجربته السريرية المنشورة في مجلة New England Journal of Medicine [4]، مقارنة بـ 17% من المرضى الذين تلقوا العلاج الوهمي. 0.1mg، 0.2mg، و0.4mg من سيميثيكون تحت الجلد يوميًا أدى إلى انخفاض في أعراض NASH دون تليف بعد 72 أسبوعًا من العلاج، وكانت نسبة المرضى الذين يعانون من تفاقم التليف 40٪ . وكانت نسبة المرضى الذين تفاقمت حالتهم 40% و36% و59% على التوالي. على الرغم من أن هذه النتيجة إيجابية، إلا أننا لا نزال بحاجة إلى الاهتمام بقضايا السلامة الخاصة بسيميلجلوتيد، على سبيل المثال، كان حدوث ردود الفعل السلبية (الغثيان والإمساك والقيء) أعلى في المرضى الذين تم حقنهم بـ 0.4 ملغ من سيميلجلوتيد مقارنة بالعلاج الوهمي، وثلاث حالات تم اكتشاف أورام خبيثة لدى المرضى الذين يتلقون حقن سيميلجلوتيد، لذا فإن قدرة سيميلجلوتيد على الاستخدام في علاج التهاب الكبد الدهني غير الكحولي يجب اختبارها بمرور الوقت. بالإضافة إلى ذلك، هناك أكثر من عشرة أدوية مثل Cotadutide من Medlmmune، وEfinopegdutide من Hanmi، وTilprotectin من Eli Lilly، هي أيضًا في المرحلة السريرية.

GLP المحلي-1 المشهد التنافسي

في يوليو 2023، كانغ تشن وآخرون. أحصى 15.8 مليون شخص في العالم الحقيقي في الصين ونشروا النتائج في مجلة مرض السكري والسمنة والتمثيل الغذائي. من البيانات التي تم الكشف عنها في المقالة، نعلم أنه وفقًا لمبدأ تصنيف مؤشر كتلة الجسم في الصين، كان 34.8% من السكان في العينة يعانون من زيادة الوزن (مؤشر كتلة الجسم 24 - 28 كجم/م2) وكان 14.1% يعانون من السمنة المفرطة ( مؤشر كتلة الجسم> 28 كجم/م2). ووفقا لعدد سكان الصين البالغ 1.4 مليار نسمة، هناك ما يقرب من 500 مليون شخص يعانون من زيادة الوزن في الصين وحوالي 200 مليون مريض يعانون من السمنة المفرطة. بالإضافة إلى ذلك، وفقًا للإصدار العاشر من أطلس مرض السكري IDF 2021 الصادر عن الاتحاد الدولي للسكري (IDF) في 6 ديسمبر 2021، فإن الدول الخمس الأولى في العالم التي لديها أكبر عدد من مرضى السكري هي الصين والهند وباكستان والمملكة العربية السعودية. الولايات المتحدة وإندونيسيا. إندونيسيا. وبينما يوجد في الصين 140 مليون مريض بالسكري في عام 2021، فمن المتوقع أن يرتفع عدد مرضى السكري في الصين إلى 170 مليونًا في عام 2045 [5]. مثل هذا العدد الكبير من مرضى السكري والسمنة في الصين، بالإضافة إلى النجاح الكبير الذي حققه سيميثيكون في العالم، أشعل على الفور حماس شركات الأدوية المحلية في البحث والتطوير، ويمكن القول أن أدوية GLP-1 منتج رائع آخر بعد PD-1.

وفقًا لقاعدة بيانات Insight، تجاوز عدد أدوية GLP-1 التي قبلتها CDE للإدراج والتطبيق السريري 150 دواءً حتى الآن. بالإضافة إلى تطبيقات الشركات متعددة الجنسيات مثل Novo Nordisk وEli Lilly، قامت شركات محلية مثل Huadong Pharmaceuticals وXindanwei Biologicals وFosun Pharmaceuticals وHengrui Pharmaceuticals أيضًا بتصميم تخطيطات في هذا المجال. من بينها، شركة East China Pharmaceutical هي بلا شك الشركة الرائدة في مجال أدوية GLP-1 في الصين. بالإضافة إلى الريلوبين، الذي تمت الموافقة عليه لعلاج السمنة والسكري، قامت شركة East China Pharmaceutical ببناء خط إنتاج شامل ومتنوع يجمع بين الأدوية والبدائل الحيوية المبتكرة عالميًا طويلة المفعول ومتعددة الأهداف حول هدف GLP-1، بما في ذلك الأدوية عن طريق الفم والحقن، على سبيل المثال، تم الانتهاء بنجاح من المرحلة الثالثة من التجربة السريرية لحقن Simeglutide وتم تسجيل أول مريض. تم الانتهاء بنجاح من المرحلة الثالثة من التجربة السريرية لحقن Simeglutide مع تسجيل أول مريض وجرعته؛ تمت الموافقة على HDM1002، وهو ناهض مستقبلات جزيء صغير GLP-1 طورته الشركة بشكل مستقل، للاستخدام السريري في مارس من هذا العام؛ بدأت SCO-094، وهي ناهض ثنائي الهدف GLP-1R/GIPR ومشتقاته المستوردة من SCOHIA اليابانية، المرحلة الأولى من التجارب السريرية في المملكة المتحدة؛ وتمت الموافقة على ناهض ثنائي الهدف GLP-1R/GIPR ومشتقاته التي تم تقديمها من ناهض GLP-1 الأول من نوعه في العالم من قبل الشركة الفرعية المسيطرة للشركة، Zhejiang Daol Biotechnology، للاستخدام السريري في المملكة المتحدة. حصل DR10624، GLP-1R/GCGR/FGF21R، وهو ناهض ثلاثي الأهداف طويل المفعول لشركة Zhejiang Daol Biologicals، وهو الأول من نوعه في العالم (الأول في فئته)، على إشعار الموافقة على إجراء التجارب السريرية للأدوية تمت الموافقة عليها من قبل إدارة الدولة للأدوية (NMPA) في يوليو من هذا العام. بالإضافة إلى ذلك، دخل Mazdutide (IBI 362)، وهو تعاون بين Cinda Bio وEli Lilly، المرحلة السريرية الثالثة أيضًا، كما دخل XW003، وهو دواء يستهدف مرض السكري والسمنة، المرحلة السريرية الثالثة أيضًا.

معركة "ملك المخدرات".

إذا كنت تريد أن تسأل، ما هو الدواء الأكثر ربحية في تاريخ الأدوية البشرية، فهو بلا شك هوميرا، منذ بداية عام 2003 في السوق في الولايات المتحدة، جلب هوميرا أكثر من 200 مليار دولار من إجمالي إيرادات شركة آبفي . ولكن لمدة 11 عامًا، يبدو أن "ملك المخدرات" عرش هوميرا، يبدو أن هذا العام قد تأخر قليلاً من الجمال، نظرًا لانتهاء صلاحية براءة الاختراع الأمريكية في عام 2023، والولايات المتحدة هي السوق الرئيسي لهوميرا، بشرت هوميرا هذا العام بجرف براءات الاختراع ، وفقا لآبفي صدر الربع الأول والربع الثاني تظهر النتائج المالية. انخفض صافي إيرادات هوميرا للربع الأول من عام 2023 البالغ 3,541 مليون دولار بنسبة 25.2% على أساس سنوي، بينما انخفض صافي إيرادات الربع الثاني البالغ 4,012 مليون دولار بنسبة 25.2% على أساس سنوي. وفقًا لهذه البيانات، من المتوقع أن يصل صافي دخل هوميرا لعام 2023 بأكمله إلى حوالي 16 مليار دولار، وستغمر جميع البدائل الحيوية التسعة من الشركات بما في ذلك Amgen وSamsung السوق الأمريكية هذا العام، بما في ذلك Amgen’s Amjevita، التي تلقت موافقة إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) في وقت مبكر من عام 2016، ولكن لا يمكن تأجيلها إلا حتى هذا العام بسبب إطلاق إصدارات براءات الاختراع في يناير. في مواجهة المخدرات القوية بالإضافة إلى أحدث ضجة على الإنترنت، سيميثيكون، لا يبدو أن ملك المخدرات السابق لديه مجال كبير للرد.

بالمقارنة مع جمال هوميرا، يبدو أن دواء K لا يزال يواصل الزخم القوي لعام 2022، وفقًا للبيانات المالية للربع الأول والثاني لعام 2023 الصادرة عن MSD، يمكننا أن نرى أن مبيعات Keytruda للربع الأول من عام 2023 وحدها وصلت إلى 5.8 مليار دولار، بزيادة 20٪ على أساس سنوي. على أساس سنوي، و6.3 مليار دولار، بزيادة 19% على أساس سنوي في الربع الثاني. إذا اتبعنا توقعات البيانات هذه، فمن المرجح أن تصل مبيعات Keytruda السنوية في عام 2023 إلى 25 مليار دولار، والخبر السار الآخر هو أن Merck Sharp & Dohme أعلنت في سبتمبر من هذا العام أن تطبيق ترخيص البيولوجيا التكميلي (sBLA) للدواء K قد تم إطلاقه. حصل على أولوية المراجعة من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) للإشارة إلى الدمج مع العلاج الإشعاعي المتزامن لعلاج المرضى الذين تم تشخيص إصابتهم حديثًا بسرطان عنق الرحم المتقدم محليًا عالي الخطورة. ويعد سرطان عنق الرحم حاليًا رابع أكثر أنواع السرطان شيوعًا بين النساء في جميع أنحاء العالم، حيث تشير الإحصائيات إلى أنه في عام 2023 سيكون هناك ما يقرب من 14,000 حالة جديدة من سرطان عنق الرحم و4,000 حالة وفاة في الولايات المتحدة. لا شك أن الزيادة في المؤشرات ستحفز مبيعات الأدوية K.

من ناحية أخرى، بدأ Semaglutide من Novo Nordisk في الظهور مؤخرًا. في شهر مارس من هذا العام، وافقت وزارة الصحة والعمل والرفاهية اليابانية على استخدام Wegovy® لعلاج السمنة؛ وفي أغسطس من هذا العام، أعلنت شركة Novo Nordisk أن عقار Semaglutide 2.4 mg قلل من خطر حدوث أحداث سلبية كبيرة على القلب والأوعية الدموية بنسبة 20% لدى البالغين الذين يعانون من زيادة الوزن أو السمنة في تجربة SELECT؛ وفي العاشر من هذا الشهر فقط، أعلنت شركة نوفو نورديسك أنها ستتوقف عن الحقن الأسبوعي لعقار سيماجلوتايد مقابل الدواء الوهمي في وقت مبكر من تطور تلف الكلى لدى المرضى المصابين بداء السكري من النوع 2 وأمراض الكلى المزمنة (FLOW)، على أساس أن صحيفة الإندبندنت وخلصت لجنة مراقبة البيانات (DCM) إلى أن نتائج التحليل المؤقت تفي بالمعايير المحددة مسبقًا للإيقاف المبكر للتجربة من حيث الفعالية. ليس من المبالغة القول إن السيميثيكون الحالي يمر بفترة توسع سريع في السوق، وبالتالي فإن معدل نمو المبيعات على أساس سنوي مرتفع أيضًا بشكل غير عادي، إذا قمت ببساطة بمضاعفة النصف الأول من المبيعات، فستكون مبيعات السيميثيكون في عام 2023 ستصل إلى 26 مليار دولار، وتوقعات الأدوية K البالغة 25 مليار دولار لا يمكن مقارنتها بشكل أساسي، لذلك يمكن التنبؤ بأن معركة "ملك المخدرات" هذا العام ستكون مثيرة بشكل استثنائي.

مراجع:

1. ماير، جوريس جي .GLP-1 منبهات المستقبلات للعلاج الفردي لمرض السكري من النوع 2[J].NATURE REVIEWS ENDOCRINOLOGY, 2012, 8(12):728-742. دوى: 10.1038/نريندو. 2012.140.

2. Brandt SJ، Müller TD، DiMarchi RD، Tschöp MH، Stemmer K. منبهات متعددة تعتمد على الببتيد: نموذج جديد في علم الصيدلة الأيضية.ي المتدرب ميد. 2018;284(6):581-602. دوى:10.1111/joim.12837

3. ورقة عمل IQVIA – نظرة عامة على مشهد تطوير NASH: الفرص والدروس المستفادة.

4. Newsome PN، Buchholtz K، Cusi K، وآخرون. تجربة خاضعة للتحكم الوهمي لعقار سيماجلوتيد تحت الجلد في التهاب الكبد الدهني غير الكحولي [J]. مجلة نيو إنجلاند الطبية، 2020، 384(12).DOI:10.1056/NEJMoa2028395.

5. أطلس مرض السكري الصادر عن الاتحاد الدولي لمرض السكري 2021